清蛋白(OVA)诱导哮喘模型后的黑色素瘤肺转移模型。我们观察到与对照小鼠相比,气道炎症小鼠的肺转移显着增。
然后建立实验性葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型,然后将肿瘤细胞注射到腹腔中。此外,DSS诱导的结肠炎症导致结肠转移的加重表型。
随后探索缓解炎症以防止转移的作用。广谱抗炎药地塞米松(DEX)可有效抑制气道炎症以减少肺转移。
为了确认嗜酸性粒细胞增多,我们对OVA模型中的肺组织和DSS模型中的结肠进行了免疫组织化学和流式细胞术分析。结果确定了气道炎症中的嗜酸性粒细胞浸润。
DSS诱导的结肠炎表现为结肠黏膜中大量白细胞浸润,包括嗜酸性粒细胞。
嗜酸性粒细胞缺乏小鼠减弱了OVA刺激后的肺转移,而在DSS治疗后它们对结肠转移没有影响。这与嗜酸性粒细胞缺乏消除OVA诱导的气道炎症但未能缓解DSS诱导的结肠炎的证据一致
2.嗜酸性粒细胞增多对于Cd3δ-Il-5转基因小鼠骨转移增加是必不可少的
接下来,为了研究持续性嗜酸性粒细胞增多对体内转移的长期影响,我们利用了Cd3δ-Il-5转基因(Il-5Tg)小鼠,如图2A所示骨髓中产生了非常高水平的嗜酸性粒细胞,并维持在外周血中。通过尾动脉注射肿瘤细胞将肿瘤细胞输送到髂总动脉下游的器官,主要在下脊柱和后肢中高频发生骨转移。与WT小鼠中较少的脊柱转移相反,我们在Il-5Tg小鼠中观察到更多可见的色素性脊柱病变。
据报道,肿瘤细胞的尾静脉注射很少导致骨转移。然而,除了更多的脊柱转移数量外,Il-5Tg小鼠的转移风险显着更高。在胫骨和股骨中也证实了类似的结果。股骨的组织学检查显示Il-5Tg小鼠的早期定植和明显的肿瘤病灶。
鉴于IL-5已被证明通过调节多种宿主细胞来支持转移,包括嗜酸性粒细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞,我们接下来确定了骨转移增加和嗜酸性粒细胞的联系。为此,我们将Il-5Tg小鼠与Eos-null小鼠交叉以消除嗜酸性粒细胞。然后,我们用WT、Il-5Tg、Il-5Tg和Eos-null小鼠的BM重建辐照WT小鼠,以排除BM基质细胞对骨转移的贡献。注射肿瘤细胞后,接受来自Il-5Tg和Eos-null供体的BM的嵌合小鼠没有表现出转移数量和肿瘤负荷的增加。这些结果证实嗜酸性粒细胞增多对于增加Il-5Tg小鼠的骨转移是必不可少的。
3.嗜酸性粒细胞直接支持肿瘤细胞迁移和转移形成
鉴于观察到Il
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